BYLVAY 1 200 microgrammes, gélule, boîte de 1 flacon de 30

Bylvay est indiqué dans le traitement de la cholestase intrahépatique progressive familiale (PFIC pour Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) chez les patients âgés de 6 mois ou plus (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Le mécanisme d'action de l'odévixibat nécessite que la circulation entéro-hépatique des acides biliaires et le transport des sels biliaires dans les canalicules biliaires soient préservés. Les affections, les médicaments ou les interventions chirurgicales qui altèrent soit la motilité gastro-intestinale, soit la circulation entéro-hépatique des acides biliaires, y compris le transport des sels biliaires vers les canalicules biliaires, sont susceptibles de réduire l'efficacité de l'odévixibat. Pour cette raison, par exemple, les patients atteints de PFIC de type 2 qui présentent une absence totale d'expression ou une anomalie fonctionnelle de la protéine BSEP (pompe d'export des sels biliaires) (c'est-à-dire les patients atteints du sous-type BSEP3 de la PFIC2) ne répondront pas à l'odévixibat.

Il existe peu ou pas de données cliniques sur l'odévixibat dans les sous-types de PFIC autres que 1 et 2.

Aucune étude n'a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des tests réguliers de la fonction hépatique doivent être envisagés pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

La diarrhée a été rapportée comme étant un effet indésirable fréquent chez les patients prenant de l'odévixibat. La diarrhée peut entraîner une déshydratation. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour assurer une hydratation correcte pendant les épisodes de diarrhée (voir rubrique Effets indésirables).

Des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ont été observées chez des patients traités par l'odévixibat (voir rubrique Effets indésirables). Des bilans de la fonction hépatique doivent être effectués chez les patients avant et pendant le traitement par l'odévixibat.

Pour les patients présentant des augmentations des valeurs des paramètres de la fonction hépatique, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.

Une évaluation des taux de vitamines liposolubles (vitamines A, D, E) et du rapport international normalisé (INR) est recommandée pour tous les patients avant l'instauration du traitement par Bylvay, avec une surveillance conforme à la pratique clinique standard.

Le traitement par l'odévixibat peut avoir une incidence sur l'absorption des médicaments liposolubles (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Résumé du profil de sécurité

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été la diarrhée (7 % des patients).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau présente les effets indésirables identifiés lors d'essais cliniques menés chez des patients atteints de PFIC âgés de 4 mois à 25 ans (âge médian de 3 ans et 7 mois).

Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PFIC

^a y compris douleur abdominale haute ALAT = alanine aminotransférase

ASAT = aspartate aminotransférase

Description de certains effets indésirables

Effets indésirables gastro-intestinaux

Des effets indésirables gastro-intestinaux sont apparus à une fréquence de 11 % chez les patients traités par Bylvay. Les effets indésirables de type diarrhée, douleurs abdominales et selles molles ont été de courte durée, la plupart des effets ont duré au plus 5 jours ; le délai médian de survenue du premier événement était de 16 jours. Tous les effets étaient de sévérité légère à modérée et sans gravité. Deux patients ont présenté une diarrhée cliniquement significative définie comme une diarrhée ayant persisté pendant 21 jours ou plus sans autre étiologie, d'intensité sévère, ayant nécessité une hospitalisation ou considérée comme un événement médical important, ou qui s'est accompagnée d'une déshydratation nécessitant un traitement par réhydratation orale ou intraveineuse et/ou une autre intervention thérapeutique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Une interruption du traitement a été signalée pour cause de diarrhée chez 4 % des patients et une interruption du traitement par Bylvay pour cause de diarrhée a été rapportée chez 1 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE AVANT l'instauration du traitement :
- Fonction hépatique (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-glutamyltransférase, phosphatase alcaline et bilirubine totale).
- Taux de vitamines liposolubles (vitamines A, D, E) et du rapport international normalisé (INR).
Il existe peu ou pas de données cliniques sur l'odevixibat dans les sous-types de PFIC autres que 1 et 2.
Les patients atteints de PFIC de type 2 qui présentent une absence totale d'expression ou une anomalie fonctionnelle de la protéine BSEP (pompe d'export des sels biliaires) (c'est-à-dire les patients atteints du sous-type BSEP3 de la PFIC2) ne répondront pas à l'odevixibat.

CONTACTER le médecin en cas de diarrhée. BOIRE suffisamment de liquide pour empêcher la déshydratation.
FEMMES EN AGE DE PROCREER : utiliser une méthode de contraception efficace .

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lorsqu'elles sont traitées par Bylvay.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées sur l'utilisation de l'odévixibat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Bylvay n'est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si l'odévixibat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'odévixibat dans le lait animal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Bylvay en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Interactions induites par les transporteurs

L'odévixibat est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), qui est un transporteur d'efflux. Chez des sujets adultes sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 7200 μg d'odévixibat et d'itraconazole, un inhibiteur puissant de la P-gp, a entraîné une augmentation d'environ 50 à 60 % de l'exposition plasmatique de l'odévixibat. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune autre interaction potentiellement pertinente induite par les transporteurs n'a été identifiée in vitro (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Interactions induites par le cytochrome P450

Des études in vitro ont montré que l'odévixibat n'a pas d'effet inducteur sur les enzymes CYP (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Ces études in vitro ont montré que l'odévixibat est un inhibiteur du CYP3A4/5 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez des sujets adultes sains, l'utilisation concomitante d'odévixibat et de midazolam (un substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une diminution de 30 % de l'aire sous la courbe (ASC) du midazolam et une diminution de moins de 20 % de l'exposition au 1-OH-midazolam, ce qui n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) et la rifampicine.

Dans une étude d'interaction réalisée avec un contraceptif oral œstroprogestatif lipophile à base d'œstradiol (EE : 0,03 mg) et de lévonorgestrel (LVN : 0,15 mg) chez des femmes adultes en bonne santé, l'utilisation concomitante d'odévixibat n'a eu aucun effet sur l'ASC du LVN et a réduit l'ASC de l'EE de 17 %, ce qui n'est pas jugé cliniquement significatif. Aucune étude d'interaction n'ayant été réalisée avec d'autres médicaments lipophiles, un effet sur l'absorption d'autres médicaments liposolubles ne peut être exclu.

Lors des essais cliniques, une diminution des taux de vitamines liposolubles a été observée chez certains patients recevant de l'odévixibat. Les taux de vitamines liposolubles doivent être surveillés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée chez des patients pédiatriques. Aucune différence n'est attendue entre les adultes et les enfants.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la PFIC.

Posologie

La dose recommandée d'odévixibat est de 40 μg/kg administrée par voie orale une fois par jour le matin. L'odévixibat peut être pris avec ou sans aliments.

Le tableau 1 indique le dosage et le nombre de gélules qui doivent être prises quotidiennement en fonction du poids corporel pour obtenir une dose approximative de 40 μg/kg/jour.

Tableau 1: Nombre de gélules de Bylvay nécessaires pour atteindre la dose nominale de 40 μg/kg/jour

La concentration/le nombre de gélules en gras est recommandé(e) en fonction de la facilité d'administration prévue.

Augmentation de la dose

Après l'instauration du traitement par l'odévixibat, la diminution du prurit et la réduction des taux sériques d'acides biliaires se fait de façon progressive chez certains patients. Si une réponse clinique adéquate n'a pas été obtenue après 3 mois de traitement continu, la dose peut être augmentée à 120 μg/kg/jour (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le tableau 2 indique le dosage et le nombre de gélules qui doivent être prises quotidiennement en fonction du poids corporel pour obtenir une dose approximative de 120 μg/kg/jour, avec une dose quotidienne maximale de 7200 μg par jour.

Tableau 2: Nombre de gélules de Bylvay nécessaires pour atteindre la dose nominale de 120 μg/kg/jour

La concentration/le nombre de gélules en gras est recommandé(e) en fonction de la facilité d'administration prévue.

Un traitement alternatif doit être envisagé chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique ne peut être établi après 6 mois de traitement quotidien continu par l'odévixibat.

Doses oubliées

En cas d'oubli d'une dose d'odévixibat, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sans excéder une dose par jour.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour l'utilisation de l'odévixibat chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal (IRST) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints de PFIC présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh). Une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être justifiée chez ces patients lorsque l'odévixibat est utilisé (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'odévixibat chez les enfants âgés de moins de 6 mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Bylvay est utilisé par voie orale. À prendre avec ou sans aliments le matin (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Les gélules de plus grande taille, de 200 μg et 600 μg, sont destinées à être ouvertes et saupoudrées sur les aliments ou dans une boisson mais elles peuvent aussi être avalées entières.

Les gélules de plus petite taille, de 400 μg et 1200 μg, sont destinées à être avalées entières mais peuvent aussi être ouvertes et saupoudrées sur les aliments ou dans une boisson.

Si la gélule doit être avalée entière, il convient d'informer le patient de la prendre avec un verre d'eau, le matin.

Administration dans des aliments semi-solides

Dans le cas où les gélules sont ouvertes et saupoudrées sur des aliments semi-solides, le patient doit suivre les instructions suivantes :

• Déposer une petite quantité (30 ml ou 2 cuillères à soupe) d'aliments semi-solides (yaourt, compote de pommes, porridge aux flocons d'avoine, purée de bananes, purée de carottes, crème dessert au chocolat ou riz au lait) dans un bol. Les aliments doivent être à une température inférieure ou égale à la température ambiante.
• Tenir la gélule horizontalement par les deux extrémités, tourner les deux parties dans les sens opposés et tirer pour faire tomber les granulés dans le bol d'aliments semi-solides. La gélule doit être légèrement tapotée pour s'assurer que tous les granulés en sont extraits.
• Répéter l'étape précédente si la dose nécessite plus d'une gélule.
• Mélanger délicatement les granulés aux aliments semi-solides avec une cuillère.
• Administrer la totalité de la dose immédiatement après avoir mélangé. Ne pas conserver le mélange en vue d'une utilisation ultérieure.
• Boire un verre d'eau après la prise du médicament.
• Jeter les enveloppes des gélules vides.

Administration dans des boissons (nécessite l'utilisation d'une seringue orale)

Dans le cas où les gélules sont ouvertes et saupoudrées dans une boisson, la personne qui administre le médicament devra suivre les instructions suivantes :

• Tenir la gélule horizontalement par les deux extrémités, tourner les deux parties dans les sens opposées et tirer pour faire tomber les granulés dans un petit récipient destiné au mélange. La gélule doit être légèrement tapotée pour s'assurer que tous les granulés en sont extraits.
• Répéter l'étape précédente si la dose nécessite plus d'une gélule.
• Ajouter 1 cuillère à café (5 ml) d'une boisson adaptée à l'âge (par exemple, du lait maternel, du lait maternisé ou de l'eau). Laisser reposer les granulés dans la boisson pendant environ 5 minutes pour permettre un mouillage complet (les granulés ne se dissolvent pas).
• Après 5 minutes, plonger complètement l'embout de la seringue orale dans le récipient du mélange. Tirer lentement le piston de la seringue vers le haut pour aspirer le mélange boisson/granulés dans la seringue. Pousser doucement le piston vers le bas pour faire descendre le mélange boisson/granulés dans le récipient du mélange. Répéter cette opération 2 à 3 fois pour assurer un mélange complet des granulés dans la boisson (les granulés ne se dissolvent pas).
• Aspirer la totalité du contenu du récipient dans la seringue en tirant sur le piston de la seringue.
• Placer l'embout de la seringue à l'avant de la bouche de l'enfant, entre la langue et le côté de la bouche, puis pousser doucement le piston vers le bas pour extraire le mélange boisson/granulés entre la langue de l'enfant et le côté de la bouche. Ne pas faire gicler le mélange boisson/granulés au fond de la gorge de l'enfant, car cela pourrait provoquer un haut-le-cœur ou un étouffement.
• S'il reste du mélange boisson/granulés dans le récipient, répéter l'étape précédente jusqu'à ce que la totalité de la dose ait été administrée. Le mélange ne doit pas être conservé en vue d'une utilisation ultérieure.
• Après la prise du médicament, faire boire du lait maternel, de lait maternisé ou une autre boisson adaptée à l'âge de l'enfant.
• Jeter toutes les enveloppes gélules vides.

Durée de conservation :

3 ans

Précautions particulières de conservation :

À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Sans objet.

Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d'une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament, principalement une diarrhée et des effets gastrointestinaux.

La dose maximale administrée à des sujets sains lors des essais cliniques était de 10 000 μg d'odévixibat en une seule prise, sans aucun effet indésirable.

En cas de surdosage, il convient de traiter les symptômes et de mettre en place des mesures correctives adaptées.

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, autres médicaments pour la thérapeutique biliaire. Code ATC : A05AX05

Mécanisme d'action

L'odévixibat est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif du transporteur iléal des acides biliaires.

Effets pharmacodynamiques

L'odévixibat agit localement dans l'iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration sérique des acides biliaires. L'étendue de la réduction des taux sériques d'acides biliaires n'est pas corrélée à la pharmacocinétique systémique.

Efficacité clinique

L'efficacité de Bylvay chez les patients atteints de PFIC a été évaluée dans deux essais de phase 3. L'essai 1 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 62 patients ayant un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir le placebo, 40 ou 120 μg/kg/jour d'odévixibat et stratifiés selon le type de PFIC (1 ou 2) et l'âge (6 mois à 5 ans, 6 à 12 ans, et 13 à ≤ 18 ans). Les patients présentant des mutations pathologiques du gène ABCB11 qui prédisposent à une absence totale d'expression de la protéine BSEP et ceux présentant un taux d'ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LNS) ou un taux de bilirubine > 10 fois la LNS ont été exclus. 13 % des patients avaient déjà eu recours à un traitement chirurgical par diversion biliaire. Les patients ayant terminé l'essai 1 ont pu s'inscrire à l'essai 2, une étude d'extension ouverte de 72 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'essai 1 était la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 70 % des taux sériques d'acides biliaires à jeun ou ayant atteint un taux ≤ 70 µmol/l après 24 semaines.

La proportion d'évaluations positives du prurit par le patient sur la période de traitement de 24 semaines, sur la base d'une mesure des résultats rapportés par l'observateur (ObsRO), était un critère d'évaluation secondaire. Une évaluation positive du prurit correspondait à un score de ≤ 1 ou à une amélioration d'au moins 1 point par rapport à l'inclusion. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir à l'aide d'une échelle de 5 points (0 à 4). Les critères d'évaluation secondaires supplémentaires comprenaient les modifications observées entre le début et la fin du traitement sur la croissance, les paramètres de sommeil (ObsRO) et les taux d'ALAT.

L'âge médian (fourchette) des patients de l'essai 1 était de 3,2 ans (0,5 à 15,9 ans) ; 50 % étaient des hommes et 84 % étaient blancs. 27 % des patients étaient atteints de PFIC de type 1 et 73 % de PFIC de type 2. Lors de l'inclusion, 81 % des patients étaient traités par l'AUDC, 66 % par la rifampicine, et 89 % par l'AUDC et/ou la rifampicine. A l'inclusion, l'insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh était légère chez 66 % des patients et modérée chez 34 % d'entre eux. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen initial (ET) était de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine étaient respectivement de 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l et 3,2 (3,57) mg/dl. Le score initial moyen (ET) du prurit (gamme : 0-4) et les taux sériques d'acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l'odévixibat (2,9 [0,089] et 252,1 [103,0] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,0 [0,143] et 247,5 [101,1] µmol/l, respectivement).

Le tableau 4 présente une comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'essai 1 entre l'odévixibat et le placebo. Ces données sont représentées graphiquement sur la période de traitement de 24 semaines sur la figure 1 (taux sériques d'acides biliaires) et la figure 2 (scores de grattage).

Tableau 4 : Comparaison des principaux résultats d'efficacité de l'odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l'essai 1

^aSelon le test de Cochran Mantel Haenszel stratifié par type de PFIC. Les valeurs de p pour les groupes de doses sont ajustées pour tenir compte de la multiplicité.

^bSelon les moyennes des moindres carrés d'un modèle d'analyse de covariance avec les scores de prurit diurnes et nocturnes initiaux comme covariables et le groupe de traitement et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d'âge) comme effets fixes.

Figure 1: Variation moyenne (± ES) par rapport à l'inclusion de la concentration sérique d'acides biliaires (µmol/l) en fonction du temps

Figure 2: Variation moyenne (± ES) par rapport à l'inclusion du score de sévérité du prurit (grattage) en fonction du temps

Semaines^Weeks

Nombre de patients

Placebo

40 µg/kg/jour

¹²⁰jour ^{µg/kg/ 19} 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14 ^{Toutes doses} confondues ⁴² 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31

Conformément aux résultats concernant la réduction du prurit (grattage), l'odévixibat a réduit le pourcentage de jours où les patients ont eu besoin d'être soulagés, les patients ont moins souvent nécessité une aide pour s'endormir et le nombre de jours où une présence a été requise pour qu'ils s'endorment a diminué. Le traitement par l'odévixibat a également entraîné une amélioration des valeurs des tests de la fonction hépatique par rapport aux valeurs initiales (tableau 5). L'effet de l'odévixibat sur les paramètres de croissance pendant 24 semaines est également présenté.

Tableau 5 : Comparaison des résultats d'efficacité pour la croissance et les paramètres biochimiques de la fonction hépatique observés avec l'odévixibat par rapport au placebo sur une période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l'essai 1

^aSelon les moyennes des moindres carrés d'un modèle mixte de mesures répétées (MMMR) avec la valeur initiale comme covariable, et le groupe de traitement, la séance de traitement, l'interaction traitement/séance, l'interaction traitement/valeur initiale et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d'âge) comme effets fixes.

L'essai 2 sont les données intermédiaires issues d'une étude d'extension ouverte de 72 semaines en cours chez des patients atteints de PFIC traités par 120 μg/kg/jour de Bylvay. Un effet durable sur la réduction des taux sériques d'acides biliaires, une amélioration du score de prurit et des taux d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine totale ont été observés chez les 79 patients (PFIC1 [22 %], PFIC2 [51 %], PFIC3 [5 %] ou PFIC6 [1 %]) traités par 120 μg/kg/jour de Bylvay pendant 48 semaines. Sur ces 79 patients, 45 patients 13, 30, 1 et 1 atteints de PFIC1, PFIC2, PFIC3 et PFIC6 respectivement ont été évalués pendant ou au-delà de 48 semaines de traitement par l'odévixibat, et 9, 21, 4 et 0 patients respectivement, n'avaient pas atteint 48 semaines de traitement et étaient en cours de traitement à la date de recueil des données. Au total, 7 patients atteints de PFIC2 ont arrêté avant 48 semaines de traitement par l'odévixibat. L'amélioration des scores z de la taille et du poids indique une vitesse de croissance accrue et la possibilité d'une croissance de rattrapage chez les enfants en croissance active.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Bylvay dans la population pédiatrique de moins de 6 mois (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Circonstances exceptionnelles

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Absorption

L'odévixibat est très peu absorbé après administration par voie orale ; les données de biodisponibilité absolue chez l'homme ne sont pas disponibles, et la biodisponibilité relative estimée est < 1 %. Le pic de concentration plasmatique de l'odévixibat (C_max) est atteint en 1 à 5 heures. Les valeurs de C_max simulées dans une population de patients pédiatriques atteints de PFIC pour des doses de 40 et 120 μg/kg/jour sont respectivement de 0,211 ng/ml et 0,623 ng/ml, et les valeurs de l'ASC sont respectivement de 2,26 ng × h/ml et de 5,99 ng × h/ml. Une accumulation minimale de l'odévixibat est observée après une dose quotidienne unique.

Effet des aliments

L'exposition systémique de l'odévixibat ne permet pas de prédire son efficacité. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction des effets des aliments n'est jugée nécessaire. Une administration avec un repas riche en matières grasses (800 à 1 000 calories, environ 50 % de la teneur calorique totale du repas provenant des matières grasses) a entraîné des diminutions d'environ 72 % et 62 % de la C_max et de l'ASC_0-24, respectivement, par rapport à une administration en conditions de jeûne. Lorsque l'odévixibat a été saupoudré sur une compote de pommes, des diminutions d'environ 39 % et 36 % de la C_max et de l'ASC_0-24, respectivement, ont été observées par rapport à une administration en conditions de jeûne. Compte tenu de l'absence de rapport PK/PD et de la nécessité de saupoudrer le contenu de la gélule d'odévixibat sur les aliments pour les enfants en bas âge, l'odévixibat peut être administré avec les aliments.

Distribution

L'odévixibat se lie à plus de 99 % aux protéines plasmatiques humaines. Les volumes apparents de distribution moyens ajustés au poids corporel (V/F) chez les patients pédiatriques pour les posologies de 40 et 120 μg/kg/jour sont de 40,3 et 43,7 l/kg, respectivement.

Biotransformation

L'odévixibat est métabolisé de façon minime chez l'homme.

Élimination

Après administration d'une dose orale unique de 3000 µg d'odévixibat radiomarqué chez des adultes en bonne santé, en moyenne 82,9 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les selles et moins de 0,002 % a été retrouvé dans les urines. Il a été déterminé que plus de 97 % de la radioactivité fécale était de l'odévixibat sous forme inchangée.

Les clairances corporelles totales apparentes moyennes (CL/F) chez les patients pédiatriques pour les posologies de 40 et 120 μg/kg/jour sont respectivement de 26,4 et 23,0 l/kg/h, et la demi-vie moyenne est d'environ 2,5 heures.

Linéarité/non-linéarité

La C_max et l'ASC_0-t augmentent avec l'augmentation des posologies de manière proportionnelle à la dose ; cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle d'environ 40 %, il n'est pas possible d'estimer avec précision la proportionnalité de la dose.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

En accord avec le mécanisme et le site d'action de l'odévixibat dans le tractus gastro-intestinal, aucune relation entre l'exposition systémique et les effets cliniques n'est observée. De même, aucune relation dose-réponse n'a pu être établie pour la gamme de doses étudiée (10-200 μg/kg/jour) ni au niveau des paramètres pharmacodynamiques C4 et FGF19.

Populations particulières

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'odévixibat n'a été observée sur la base de l'âge, du sexe ou de la race.

Patients présentant une insuffisance hépatique

La majorité des patients atteints de PFIC présentaient un certain degré d'insuffisance hépatique en raison de la maladie. Le métabolisme hépatique de l'odévixibat n'est pas une composante majeure de l'élimination de l'odévixibat. L'analyse des données d'une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints de PFIC de types 1 et 2 n'a pas mis en évidence d'influence importante sur le plan clinique d'une légère altération de la fonction hépatique (classe A sur l'échelle de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l'odévixibat. Bien que les valeurs CL/F ajustées au poids corporel étaient plus faibles et que les valeurs V/F ajustées au poids corporel étaient plus importantes chez les patients pédiatriques atteints de PFIC de classe B sur l'échelle de Child-Pugh par rapport aux sujets sains, le profil de sécurité était comparable entre les groupes de patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l'échelle de Child-Pugh) n'ont pas été étudiés.

Patients présentant une insuffisance rénale

Il n'existe pas de données cliniques chez les patients atteints d'insuffisance rénale, mais l'influence de l'insuffisance rénale devrait être faible compte tenu de la faible exposition systémique à l'odévixibat et du fait qu'il ne soit pas excrété dans les urines.

Études in vitro

Les études in vitro ont montré que l'odévixibat n'inhibe pas le CYP 1A2, le CYP 2B6, le CYP 2C8, le CYP 2C9, le CYP 2C19 ou le CYP 2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais qu'il est un inhibiteur du CYP3A4/5.

L'odévixibat n'inhibe pas les transporteurs P-gp, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), le transporteur de cations organiques (OCT2), le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1 ou MATE2-K).

L'odévixibat n'est pas un substrat de la BCRP.

Bylvay n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l'homme et pourraient avoir une signification clinique.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Chez des lapines blanches de Nouvelle-Zélande gravides, une mise bas/avortement précoce a été observé(e) chez deux lapines recevant de l'odévixibat pendant la période d'organogenèse du développement fœtal à une exposition ≥ 2,3 fois l'exposition clinique anticipée (sur la base de l'ASC_0-24 plasmatique totale de l'odévixibat). Des réductions du poids corporel maternel et de la consommation alimentaire ont été notées dans tous les groupes traités (transitoires à une exposition 1,1 fois la dose prévue).

À partir d'une exposition 1,1 fois l'exposition clinique humaine (sur la base de l'ASC_0-24 plasmatique totale de l'odévixibat), il a été constaté que 7 fœtus (1,3 % de tous les fœtus des lapines exposées à l'odévixibat) dans tous les groupes traités présentaient des anomalies cardiovasculaires (notamment caractérisées par un diverticule ventriculaire, un petit ventricule et un arc aortique dilaté). Aucune malformation de ce type n'a été observée lorsque l'odévixibat a été administré à des rates gravides. En raison des résultats obtenus chez les lapins, un effet de l'odévixibat sur le développement cardiovasculaire ne peut être exclu.

L'odévixibat n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction, la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le développement prénatal/postnatal chez le rat à une exposition 133 fois l'exposition clinique anticipée (sur la base de l'ASC_0-24 plasmatique totale de l'odévixibat), y compris chez les juvéniles (exposition 63 fois l'exposition humaine anticipée).

Les informations sur l'excrétion de l'odévixibat dans le lait des animaux sont insuffisantes. La présence d'odévixibat dans le lait maternel n'a pas été mesurée dans les études effectuées chez l'animal. Une exposition a été mise en évidence chez les petits allaités au cours de l'étude de toxicité sur le développement pré- et post-natal chez le rat (3,2 à 52,1 % de la concentration plasmatique d'odévixibat des mères allaitantes). Il est donc possible que l'odévixibat soit présent dans le lait maternel.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gélule

Bylvay 200 μg, gélules

Gélule de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composée d'une coiffe opaque ivoire et d'un corps opaque blanc ; portant l'inscription à l'encre noire « A200 ».

Bylvay 400 μg, gélules

Gélule de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composée d'une coiffe opaque orange et d'un corps opaque blanc ; portant l'inscription à l'encre noire « A400 ».

Bylvay 600 μg, gélules

Gélule de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composée d'une coiffe et d'un corps opaques ivoire ; portant l'inscription à l'encre noire « A600 ».

Bylvay 1200 μg, gélules

Gélule de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composée d'une coiffe et d'un corps opaques orange ; portant l'inscription à l'encre noire « A1200 ».

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon inviolable avec une sécurité pour les enfants en polypropylène. Présentation : 30 gélules

Bylvay 200 μg, gélules

Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 200 microgrammes d'odévixibat.

Bylvay 400 μg, gélules

Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 400 microgrammes d'odévixibat.

Bylvay 600 μg, gélules

Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 600 microgrammes d'odévixibat.

Bylvay 1200 μg, gélules

Chaque gélule contient de l'odévixibat sesquihydraté équivalent à 1200 microgrammes d'odévixibat.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Hypromellose (Ph. Eur.)

Enveloppe de la gélule

Bylvay 200 μg et 600 μg, gélules

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Bylvay 400 μg et 1200 μg, gélules

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Encre de marquage

Laque (Ph. Eur.)

Propylène glycol

Oxyde de fer noir (E172)